免疫治疗之前的E3泛素连接酶

剧抗病毒逃逸。此外，MIR2色氨酸转化CD86并抑止CD86被内绞以裂解抗病毒蛋白质。

近期的一项分析报告，MARCH1调高与CD86表述呈圆形失掉系统设计性。MARCH1 E3移位消除DC之以前CD86的色氨酸转化和裂解，这对于闭环DC的抗原呈圆形递至关关键。此外，MARCH8消除CD86在其C末端的多色氨酸转化，加剧其快速内绞和胞浆忽视性裂解。

LAG-3/ MHC-II

MHC-II的凹凸不平表述和半衰期由色氨酸转化支配。MARCH E3移位大家族，都有MARCH1和MARCH8，被认为可以消除MHC-II的表述。两种MARCH都通过色氨酸转化MHC-IIβ单链的蛋白质质尾部来闭环肽MHC II复合若无。MARCH8色氨酸转化MHC-IIIAβ单链225位的N-肽化学键，并降到蛋白质凹凸不平MHC-II官能团的表述，从而消除T蛋白质的转录和动态。此外，MARCH1消除DC凹凸不平MHC-II官能团的色氨酸转化，这种色氨酸转化抑止MHC-II的内绞和裂解，从而消除抗原呈圆形递并促使癌蛋白质蛋白质付出代价抗病毒冲击。

然而，现过渡阶段对LAG-3蛋白质闭环的理解无论如何有限，更是是其英文翻译后色氨酸转化结构上。

KIR/MHC-I

KSHV的K1基因产若无，如MIR1和MIR2，是E3移位，可以通过N--63相互连接的多色氨酸单链裂解MHC-I官能团。此外，US2/TRC8复合若无和TMEM129 E3移位也消除MHC-I官能团的色氨酸转化和裂解。

一些MARCH蛋白质降到MHC-I官能团的蛋白质凹凸不平表述，例如，由MARCH1消除的MHC-II色氨酸转化减少凹凸不平MHC-I表述并不良影响MHC-I抗原呈圆形递。MARCH4和MARCH9直接消除MHC-I官能团的色氨酸转化，加剧；还有绞和胞浆裂解。

TIM-3

TIM-3推动或消除蛋白质抗病毒羧酸的具体有助于远大于所包括的金属离子和蛋白质环境。虽然裂解TIM-3及其金属离子的不得而知E3移位尚未推测，但E3移位与TIM-3及其金属离子错综复杂的潜在间的关系有可能会不良影响癌蛋白质抗病毒。无论如何推测，TIM-3金属离子之一PtdSer的仓储受色氨酸转化闭环，色氨酸转化由MET30基因编码的SCF色氨酸移位复合若无消除。

TIGIT及其金属离子CD155和CD112

TRC8（RNF139）E3移位可以辨认并有效裂解CD112，消除CD112色氨酸转化可以增高其在癌蛋白质蛋白质凹凸不平表述，从而托高癌蛋白质蛋白质对NK蛋白质有毒的敏至极性，托升NK蛋白质对癌蛋白质蛋白质的杀伤力消除作用。此外，由于缺乏对TIGIT及其金属离子的最一新分析，它们与E3移位错综复杂的不得而知间的关系尚不吻合。

CD47/ SIRPα

Cullin-RING移位4（CRL4）是E3移位大家族的出员，该大家族由RBX1、CUL4支架蛋白质和DDB1-CUL4系统设计性底若无蛋白组出。CD47被DDB1-CUL4A色氨酸转化，然后输送到蛋白质蛋白体裂解，从而阻绝CD47/SIRPα回波移动式并托升抗癌蛋白质抗病毒。

E3移位和抗病毒闭环捷径

NF-κB回波移动式

NF-κB移动式与癌蛋白质抗病毒密切系统设计性，可通过消除剂E3移位精确闭环。E3移位参予NF-κB回波转录的三个方式中：NF-κB药物IκB的裂解、NF-κB以前体的妥善处理以及通过非裂解有助于转录IκB丝氨酸（IKK）复合若无。

TNF蛋白系统设计性系数（TRAF）是一个回波官能团大家族，在先天性和可操作性抗病毒蛋白质生若无学之以前起着这两项消除作用。除了缺乏RING复合物的TRAF1外，所有TRAF都较强E3移位活性。TRAF大家族出员可以积极或消极闭环经典和非经典NF-κB回波。

TRAF6转录IL-1并与TLR消除的NF-κB移动式转录系统设计性，而TRAF2/5与TNFR1消除的NF-κB移动式转录系统设计性。此外，TRAF2和TRAF3认经典NF-κB捷径的这两项失掉闭环系数。在短时间生理必要条件下，NF-κB抑止的丝氨酸（NIKs）通常与TRAF3建构。TRAF–cIAP E3移位复合若无由TRAF2、TRAF3和蛋白质不可逆转药物（cIAPs）组出，可与NIKs建构并通过TRAF3蛋白质裂解NIKs，从而防止NIKs产出和转录除此以外NF-κB回波。当接收到诸如CD40L、BAFF和RANKL等移动式转录回波时，TRAF2和cIAP1/2消除TRAF3的裂解，然后囚禁NIKs，从而加剧非常规NF-κB转录。

三元基序（TRIM）是一种值得注意的E3移位，是一个参予NF-κB回波移动式的色氨酸忽视性蛋白质水解的多出员大家族。TRIM4、5、8、14、23、25、32、37、52和56稳定增高NF-κB活性，而TRIM13、21、22、38和40消除NF-κB活性。

JAK-STAT回波移动式

JAK-STAT回波移动式是癌蛋白质频发、其发展和抗病毒逃逸的这两项移动式。JAK-STAT捷径由三种子类的失掉闭环系数组出：磷酸蛋白（SHPs、CD45和PTP1B/TC-PTP）、蛋白质系数回波药物（SOCS）蛋白质和活转化STAT蛋白质药物（PIAS）。SOCS蛋白质乏善可陈造出E3移位的活性，加剧回波官能团（都有蛋白质系数蛋白和JAK丝氨酸）的蛋白质蛋白体裂解。SOCS1基因沉默托升DC的抗原托呈圆形和抗癌蛋白质抗病毒。

PIAS蛋白质可与E2移位Ubc9建构，并通过RING就是指复合物展开SUMO结构上以推测E3移位活性，加剧目的蛋白质STAT阴离子裂解并消除JAK-STAT的转录。PIAS3是STAT3的选取物。因此，托升或消除这些失掉性闭环蛋白质的消除作用可以阻绝JAK-STAT回波消除的癌蛋白质抗病毒蛋白质逃逸，托高癌蛋白质抗病毒治疗法的药用价值。

STING回波移动式

不良影响素基因性刺激系数（STING）是一种位于上皮细胞内的跨管壁适配蛋白质，是样品癌蛋白质的关键天然抗病毒传至极器。APC之以前STING移动式的转录加剧IFN-β的造出了和CD8+T蛋白质的抑止，从而启动并转录可操作性抗癌蛋白质抗病毒羧酸。

现过渡阶段，在STING捷径之以前推测了多种多色氨酸转化，都有K63、K48、K11和K27的多色氨酸转化。E3移位Trim56和Trim32通过催转化STING的K63相互连接的多色氨酸转化增高STING消除的IFN-β表述。两项分析也证实Trim29是STING的E3移位。其之以前一项分析推测，用于Trim29裂解气道上皮蛋白质和髓系轴突椭圆形蛋白质之以前的STING可减低I型不良影响素的造出了，这有助于EB病毒（EBV）在两种蛋白质子类之以前建立持续至极染。

E3移位的消除剂治疗法

E3移位在癌蛋白质抗病毒之以前起着至关关键的消除作用，E3移位的药若无研发是近十年极具同样性的分析区域性。现过渡阶段，针对E3移位的抗癌蛋白质药若无根据其消除作用有助于主要分作四类：E3移位的消除剂药物、E3移位的消除剂胺类、蛋白质水解消除剂嵌合体（PROTAC）和官能团皂。

E3移位药物

现过渡阶段，日渐多的E3移位药物已被研发并用做针灸试验。近十年研发的RING E3移位药物主要是针对CRL的小官能团药物。许多RING E3移位药物在肝癌抗病毒治疗法或倡议治疗法的针灸以前基本概念和针灸试验之以前推测造出很大的治疗法潜能，其之以前分析最多的药物都有IAP大家族、MDM2、pVHL、Skp2和β-TrCP。

IAP低副作用在推动抗癌蛋白质抗病毒不足之处起着至关关键的消除作用。IAP低副作用，如LCL161，抑止多发性癌症之以前癌蛋白质蛋白质的TNF忽视性不可逆转，并推动抗癌蛋白质抗病毒，在早期并不一定刺毛病患者的1期针灸试验（NCT01098838）之以前推测造出总体的兼容性和有效性。现过渡阶段，一些关于IAP低副作用和其他抗癌药若无协同消除作用的分析正在展开I/II期针灸试验（NCT02649673、NCT04643405）。

MDM2药物通过消除MDM2的E3移位活性和不良影响MDM2-p53基本粒子发挥消除作用。许多较强独特内部结构、高效的MDM2药物无论如何转到针灸过渡阶段，都有RG7112（RO5045337）、SAR405838（MI-77301）和idasanutlin（RG7388）。然而，p53突变引起的副作用限制有毒和忽视性是针灸试验之以前的两大同样。

与RING E3移位比起，对HECTE3移位药物和RBR E3移位药物的分析很少。一些分析之以前的官能团极少始终保持针灸以前过渡阶段。

E3移位胺类

除了E3移位药物外，还推测一些E3移位胺类可推动抗癌蛋白质抗病毒。

CRBN（cereblon）是CRL4CRBN E3移位复合若无的底若无辨认亚单位。Thalidomide及其衍生若无lenalidomide和pomalidomide是CRL胺类的代表药若无，主要消除剂CRBN蛋白质。它们与CRBN建构并改变CRBN E3移位复合若无的底若无选取性，加剧河段蛋白质质色氨酸转化和裂解，并性刺激T蛋白质活转化。它们国际上用做淋巴刺毛和癌症的针灸治疗法。CC-90009是一种一新推测的cereblon E3移位闭环剂，CC-90009倡议CRL4CRBN可选取性消除剂GSPT1展开色氨酸转化和蛋白质蛋白体裂解，可用做治疗法急性髓系癌症。

β-TrCP是E3移位，失掉责非糖基转化PD-L1的多色氨酸转化和裂解。Resveratrol是一种E3移位闭环剂，闭环PD-L1色氨酸转化。它通过消除剂β-TrCP E3移位抑止非糖基转化PD-L1多色氨酸转化，从而减少PD-L1在三阴性癌症蛋白质之以前的表述并托升抗癌蛋白质抗病毒。此外，一项分析内部设计了各种小官能团，可托升SCFβ-TrCP和有毒选取性系数β-catenin错综复杂的基本粒子，都有NRX-252114和NRX-252262。这些转化合若无真是明了了托升E3移位-底若无基本粒子以消除剂某些有毒蛋白质质裂解的近期。

PROTACs

现过渡阶段，基于E3移位的PROTACs已出为抗癌药若无分析各个领域的区域性。第一个转到针灸试验的PROTAC药若无Arvinas研发的ARV-110，一种针对降解物蛋白的施打小官能团，它于2019年转到了治疗法移转到性去势抵御以癌的1期针灸试验（NCT03888612）。此外，Arvinas研发了用做治疗法癌症的PROTAC药若无ARV-471。ARV-471是一种针对雌激素蛋白的裂解剂，已转到2期针灸试验（NCT04072952）。

BET蛋白质大家族，都有BRD2、BRD3和BRD4，在肝癌之以前起着关键消除作用，其之以前BRD4蛋白质参予闭环肝癌和炎症过程。分析部门推测，PROTAC官能团MZ1可以形出BRD4-MZ1-VHL三元复合若无，它可以消除BRD2、BRD3和BRD4蛋白质质的裂解。基于MZ1的晶体内部结构，研发了AT1，它可以除此以外针对BRD4裂解。此外，其他分析无论如何研发造出名为MT1的二价蛋白质质，它可以建构两种BRD4蛋白质质，并较强来得有效的裂解BRD4蛋白质质的能力也。近期，三价PROTAC 1被内部设计出较强来得高的裂解灵活性和来得强的抗癌活性。

官能团皂

官能团皂裂解剂在E3移位和目的蛋白质错综复杂抑止取而代之基本粒子，从而裂解目的蛋白质。抑止靶蛋白质水解的官能团皂都有抗病物A（CsA）、FK506和thalidomide。与传统文化的小官能团蛋白药物或蛋白低副作用比起，官能团皂最显著的特点是它不并不需要在靶蛋白质上不存在与活性系统设计性的小刀。因此，它可以裂解无金属离子的蛋白质质。

官能团皂可推动近600个E3移位与20000多个潜在靶蛋白质错综复杂的基本粒子，从而为聚焦一新靶标和潜在小官能团药若无托供了顺时针。Asukamycin是manumycin聚醇类转化合若无的出员，作为UBR7和p53错综复杂的官能团粘合剂，消除剂E3移位UBR7和癌症蛋白质之以前的癌蛋白质消除系数p53错综复杂的基本粒子，加剧p53选取性转录和介导。

Thalidomide及其衍生若无lenalidomide和pomalidomide较强抗病毒闭环特性，他们可以动员锌就是指选取性系数和靶蛋白质到CRBN，加剧其色氨酸转化和裂解。通过建构CRL4-CRBN裂解蛋白质质的其他官能团皂都有CC-885、CC-90009、CC-92480、CC-220和CC-122。其之以前CC-90009（NCT02848001、NCT04336982）和CC-92480（NCT03989414）已转到针灸试验。

此外，一些已转到针灸试验的官能团皂都有DKY709（NCT03891953）、CFT7455（NCT04756726）和BTX-1188。DKY709作为单一药若无并与PD-1低副作用倡议用做并不一定刺毛的I期针灸试验。CFT7455作为施打药若无用做复发或难治性非霍奇金淋巴刺毛或多发性癌症的I/II期针灸试验。

小结

由于色氨酸转化参予闭环癌蛋白质抗病毒的多个过程，E3色氨酸移位有可能是倡议癌蛋白质抗病毒治疗法的潜在治疗法靶标，消除剂E3色氨酸移位在癌蛋白质抗病毒治疗法之以前乏善可陈造出巨大的潜能。

然而，受限于体内由色氨酸转化闭环的复杂而国际上的一个人举办活动，阻绝或转录E3移位治疗法癌蛋白质有可能对其他短时间一个人降解举办活动造出了不利不良影响。因此，聚焦和解决这一疑问无论如何是一个很大的同样。此外，选取合适的治疗法窗口来用于E3移位药物或胺类仍并不需要进一步聚焦。相信随着分析的险恶和针灸的令人满意，这些疑问都可以得到解决，消除剂E3色氨酸移位将在癌蛋白质抗病毒治疗法之以前显露造出良好的系统设计以前景。

参考文献：

1.Potential of E3 Ubiquitin Ligases in CancerImmunity: Opportunities and Challenges. Cells. 2021 Dec; 10(12): 3309.

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