脑小血管病实验动物模型及分离出方法研究进展

再结扎对侧肩总横膈膜而协作的，鼠类在行为和类人猿之外乏善可陈与BCAO都与似[16-17]，但致死率明显下降。BCAS假设系统设计恰当、并开销和致死率极低且近乎不挫伤视中枢神经系统，破例最常用较宽为0.18 mm质电阻造模，其假设单调特质较颇高，比较适合研究课题的广泛广泛应用。

ACAS假设术后致死率约为20%，可消除豚鼠紫质梗死友知觉特性障碍，由于内侧肩总横膈膜最常用不同的造模装置可消除2侧中枢神经系统系统半球栓塞以往的不同，因此可以作为评价某些抑制剂对栓塞疗效的实验室假设。即日后如此在于假设制作并开销颇高且不见质心肌溃疡[15]。极低浸润挫伤CSVD假设与中都会医痒阻人脑络证改型生理特性都与似，痒血阻于人脑脉，气血通达，人脑髓失养，则经最常借助于现神识不清、痴呆等症状，可广泛应用于痒阻人脑络改型CSVD的关的研究课题[5]。

1.2 立体定向抑制剂施打假设

立体定向抑制剂施打假设是通过立体定向将肺脏效-1和人人体内合肾脏上腺效N(G)甲基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）联合注入重度联合免疫瑕疵豚鼠内囊脚掌消除人脑心肌膨胀降极低人脑血流量协作的。造模并成功后，豚鼠可经最常借助于现明显的中枢神经系统特性障碍，术后1 d MRI发散量化并显微显示内囊脚掌颇高信号。术后8周生理可见即日后如此中枢神经系统细胞和增生丢失，外面有反应特质上皮细胞膜增殖，质心肌膨胀，质梗塞形并成，此工具可脱氧核糖核酸CSVD中枢神经系统系统皮层下质梗死假设[18]。当肺脏效-1或L-N5-(1-亚氨基乙基)鸟氨酸（L-NIO）施打到豚鼠的人脑脊液外面紫质或中枢神经系统系统皮层下紫质时，豚鼠不见中枢神经系统特性障碍，但可见局部紫质溃疡，此工具可脱氧核糖核酸CSVD紫质溃疡假设[19]。本假设透过计算机的颇高效率在于相对于准确，即日后如此在于缩心肌抑制剂渗漏到人脑脊液都会消除颇高致死率，有文献华盛顿邮报当针头与中枢神经系统系统矢状面并成30°针刺垫角时可都与比降极低致死率[20]。

2 颇心血管关的特质CSVD假设2.1 自发特质颇心血管鼠类（SHR）假设

SHR是由患有颇心血管的并幼小Wistar鼠类培育获得。12周龄SHR的膨胀压＞200 mm Hg（1 mm Hg＝133 Pa）。30～34周龄SHR经最常借助于现非内部空间管理工作遗忘受损。35周龄SHR行MRI安全检查可见中枢神经系统系统萎缩和紫质丢失，其解剖比对猜测了紫质脱增生和即日后如此质血管特性障碍，并友有中枢神经系统系统皮层深层的小上皮细胞膜细胞膜和大上皮细胞膜细胞膜酪氨酸[21]，甚至经最常借助于现中枢神经系统系统皮层梗死溃疡，心肌外面间隙都与比扩大等[22-23]。幼年SHR经最常借助于现都与比的人脑部整体和质观骨架的扭转，表明SHR可能是一种现代CSVD的有效实验室鸟类假设[21]。

颇高盐饮食习惯进食SHR能加重心肌溃疡，HE染色剂可见小横膈膜同心特质透明外层，管腔极低矮，心肌外面扩大，与人类所横膈膜凝固特质CSVD的心肌生理结果都与似，可作为演示横膈膜凝固特质CSVD鸟类假设[24]。Kitamura等[25]将CSVD有可能原因颇心血管和人脑极低浸润挫伤原因都与结合协作了自发特质颇心血管鼠类/内侧肩横膈膜慢慢地下行（SHR-2VGO）假设，其透过计算机工具是将Ameroid慢特质延展环中（较宽0.5 mm）分别复制SHR内侧肩总横膈膜椭圆的前方。

造模后7 d人脑血流量缓慢下降到两条线准确度的68%，28 d人脑血流量慢慢地回复两条线准确度的82%，鼠类内部空间管理工作遗忘都与比挫伤，紫质溃疡突借助于，生理捕捉到到上皮细胞膜纤维酸特质蛋紫免疫阳特质菱形上皮细胞膜细胞膜和促炎表征都与比减少，但不见都与比的质血管损坏，推测可能是由于小心肌生理挫伤较轻。SHR和SHR-2VGO假设都可作为研究课题CSVD紫质溃疡的假设，但后者非常符合标准CSVD医学生理演变的步骤且能缩短假设实验室周期。

2.2 需注意殁中都会自发特质颇心血管特质CSVD假设

需注意殁中都会自发特质颇心血管鼠类（stroke-prone spontaneously hypertensive rat，SHRSP）是在SHR为基础培育借助于的亚系。雄特质SHRSP殁中都会自发率颇高达80%，3翌年长SHRSP膨胀压约为200 mm Hg。24周龄SHRSP非内部空间遗忘需要明显下降，而内部空间学习需要受损不都与比[21]，4～5个翌年开始经最常借助于现人脑紫质变化，9个翌年时经最常借助于现梗死和溃疡[26]。生理可见肺脏挫伤，质血管特性障碍，小横膈膜外壁外层、双特质恋和心肌外面其组织扭转，终究加剧心肌破裂和质溃疡。SHRSP颇高盐暴露都会加速颇心血管和梗死的发展，颇高盐摄入可能都会减少质血管通透特质，减少活特质氧的消除，并加剧鼠类过早死亡[27-28]。因此将SHRSP作为CSVD鸟类假设时应当避免鸟类盐暴露[29]。此假设具有都与比的紫质大块及小心肌溃疡，是较佳的颇心血管特质CSVD紫质溃疡假设[30]。

2.3 需注意殁中都会肾脏心肌特质颇心血管特质CSVD假设

需注意殁中都会肾脏心肌特质颇心血管鼠类（RHRSP）假设是用银垫（较宽0.3 mm）垫闭SD鼠类内侧肾脏横膈膜根部抑止颇心血管协作的。RHRSP殁中都会自发率约为62%。术后12周RHRSP膨胀压持续在200 mm Hg左右。20周龄RHRSP经最常借助于现内部空间学习和遗忘障碍。6周龄RHRSP生理可见都与比局灶特质人脑挫伤（人脑梗死、人脑溃疡、蛛网膜下腔溃疡）和中枢神经系统特性瑕疵（偏瘫抑郁症等）。20周龄RHRSP通过MRI T2量化像检测借助于了弥漫特质、融合特质紫质颇高信号，以穹窿部颇为明显。生理学之外可见紫质都与比大块且有空泡形并成，紫质增生和中枢神经系统纤维消失，支持中枢神经系统幻灯片学的发现。同时也捕捉到到褪黑效小横膈膜纤维蛋紫都为坏死、透明质增殖和心肌重塑，质血管损坏和血浆紫蛋紫漏入其组织间隙的生理乏善可陈。此假设符合标准CSVD的紫质溃疡和小心肌生理扭转[31-32]。

此皆，有历史学者在协作RHRSP的为基础用5-0的丝线可先结扎鼠类上方肩总横膈膜，等长1紧接著再结扎右方肩总横膈膜，协作了需注意殁中都会肾脏心肌特质颇心血管鼠类/改进内侧肩总横膈膜下行填充鸟类假设（RHRSP/Modified 2VO）。术后12周鼠类膨胀压＞180 mm Hg，鼠类存有都与比的内部空间知觉障碍。生理扭转可见弥漫特质紫质溃疡，都与比的脱增生、空泡形并成和中枢神经系统纤维消失，尤以侧人脑脊液旁的耳蜗颇为都与比，在耳蜗内可见I改型和IV改型静脉纤沉积岩。紫质四区的小心肌可捕捉到到管外壁向心特质外层、心肌重塑和管腔极低矮[33]。RHRSP和RHRSP/Modified 2VO假设以外可看到符合标准CSVD的紫质溃疡和小心肌生理扭转，可作为研究课题CSVD紫质溃疡友知觉障碍假设，假设需注意于协作，并优点，瑕疵在于鼠类体改型差异难以掌控肾脏横膈膜极低矮以往，可能都会消除肾脏特性妨碍[10]。

2.4 心肌缓和效II作用于颇心血管特质CSVD假设

心肌缓和效II作用于颇心血管特质CSVD假设是在C57BL/6N豚鼠皮下复制含有AngII质改型涡轮机［1000 ng/(kg·min)，静脉注射率为11 μL/h］并在饮水中都会加入L-NAMEL（100 mg/kg），从而抑止颇心血管协作。接下来给泻药4紧接著膨胀压可达150 mm Hg左右。假设豚鼠在行为学之外乏善可陈借助于知觉特性和遗忘都与比下降。MRI安全检查可见人脑脊液扩大和海马萎缩、散发特质小梗死和质溃疡，但不见都与比的紫质挫伤，发散向量并显微可见紫质密度明显降极低，推测可能与实验室作用于的颇心血管周期太短有关（4周）。

生理可见人脑心肌外壁纤细、中枢神经系统心肌单位骨架挫伤、小上皮细胞膜细胞膜介导、质血管渗漏、肺脏细胞膜酪氨酸和免疫细胞膜聚集。该假设有十分都与似于早发CSVD的不可或缺特性，以外横膈膜溃疡、质血管挫伤、中枢神经系统炎症、紫质扭转的现代都还，并具有典改型的CSVD中枢神经系统心理学特性，可作为颇心血管关的早发特质CSVD的豚鼠假设[34]。本假设的即日后如此在于泻药量需求大，并开销较颇高，不能演示慢特质颇心血管长期妨碍的生理步骤。

2.5 主横膈膜延展颇心血管特质CSVD假设

主横膈膜延展颇心血管特质CSVD假设是通过手术将恒河猴胸主横膈膜以前2～4 cm的心肌半径扩大到2.0～2.5 mm从而抑止颇心血管协作的（示意图3）。术后1年发现膨胀压＞150 mm Hg的恒河猴在冲动、遗忘力、无疑等知觉和行为之外都有明显的妨碍，而膨胀压＜150 mm Hg的恒河猴知觉妨碍不都与比，表明知觉特性妨碍与血压升颇高关的[35]。中枢神经系统生理学上，最明显的溃疡是形状不规则的质梗死（半径＜500 μm），友有局灶特质上皮细胞膜细胞膜增殖，散在地理分布于中枢神经系统系统中枢神经系统系统皮层、中枢中枢神经系统系统和小人脑的基底和紫质，尤其是以前人脑紫质[36-38]。小横膈膜溃疡可见心肌外壁外层。此工具可脱氧核糖核酸CSVD关的的紫质质栓塞性友知觉特性障碍假设。本假设的颇高效率在于最常用灵长类鸟类造模非常能演示人类所生理情况下，即日后如此在于鸟类伦理拒绝非常严，并开销非常颇高。

3 等位基因修饰关的CSVD假设3.1 肺脏改型人人体内合酶（eNOS）等位基因瑕疵豚鼠假设

人人体内是人脑心肌特性的不可或缺抑制表征，能介导中都会枢中枢神经系统系统中都会的鸟苷环中偶联复合物，参与人脑血流的自动抑制和小人脑突触以前适应特质抑制。eNOS是心肌中都会人人体内的主要；也。有历史学者通过等位基因工程技术敲除豚鼠eNOS等位基因协作了eNOS等位基因瑕疵豚鼠假设。幼年豚鼠经最常借助于现人脑浸润不足、氧化应激、菱形上皮细胞膜细胞膜增殖和质血管渗漏，渗漏以额叶和顶叶中枢神经系统系统皮层都以，随着年长的增长，可扩展到中枢神经系统系统深部地四区（如颞顶叶中枢神经系统系统皮层和海马），还可看到CSVD关的的医学乏善可陈如人脑淀粉都为心肌染病（CAA）、质溃疡、质梗死和紫质溃疡。中都会年豚鼠可见都与当严重的紫质溃疡、中枢神经系统系统皮层层II／III和V圆锥小人脑中枢神经系统双特质恋以及姿势障碍。老年豚鼠经最常借助于现海马依赖特质遗忘障碍。此假设直接将慢特质极低浸润和脱增生与中枢神经系统双特质恋直接联系起来可作为年长依赖特质自发特质CSVD假设，该假设的即日后如此在于质梗死的偶发特质并且很难确定极低浸润以往[39]。

3.2 CAA假设

CAA是β-淀粉都为蛋紫（Aβ）在较厚皮下和中枢神经系统系统皮层层的中都会小横膈膜以及人脑毛细心肌内沉积岩都以要生理特性的CSVD[40-41]。有历史学者将人APP770SwDI协作物通过显质施打到SD鼠类的受精卵膜中都会协作了rTg DI转等位基因鼠类CAA假设，鼠类3个翌年时在中枢神经系统系统中枢神经系统系统皮层、海马和感觉中枢神经系统可见现代和顺利进行特质人脑质心肌Aβ蓄积，菱形上皮细胞膜细胞膜和小上皮细胞膜细胞膜介导，并友有现代和接下来特质的行为障碍。

12个翌年时中枢神经系统系统质心肌Aβ沉积岩都会加剧毛细心肌骨架扭转，消除心肌外面中枢神经系统炎，还可见质溃疡和小心肌下行（感觉中枢神经系统都以），另皆还能捕捉到到心肌周细胞膜双特质恋，菱形上皮细胞膜细胞膜中都会细胞膜凋亡蛋紫酶-3介导，以及小人脑中枢神经系统细胞完整特质的损坏，这些骨架扭转都很非最常容需注意被MRI检测到[42-43]。该假设鼠类在人脑中都会消除极低准确度的人类所家族特质CAA荷兰/阿肯色州E22Q/D23N等位基因的Aβ，可作为遗传特质CAA荷兰改型的实验室假设。本假设选取鼠类作为透过计算机鸟类都与较于豚鼠非常有优势，因为鼠类与人类所非常差不多。rTg DI鼠类为研究课题小心肌CAA和质溃疡的发作特性和测试干预放射治疗措施发放了一种取而代之假设[42]。

3.3 丝氨酸蛋紫酶1（HTRA1）等位基因重组豚鼠假设

HTRA1遗传可加剧单等位基因遗传特质CSVD即友中枢神经系统系统皮层下梗死和紫质人脑染病的最常染色剂体隐特质遗传特质人脑横膈膜染病（CARASIL）。HTRA1遗传加剧HTRA1酶活特质下降、特性丧失[44]，使人脑小心肌平滑肌细胞膜（VSMCs）中都会膜丢失碎裂、内弹力层崩落、上皮细胞膜的细胞膜皆基质碎裂、基质中都会纤维玻璃都为有机物沉积岩，随后小横膈膜管腔极低矮或扩张加剧栓塞或溃疡特质溃疡。

Li等[45]透过并成簇规律等长的短回文单调数列及其关的系统（CRISPR/Cas9）等位基因编辑技术协作了一种表达人HTRA1等位基因L364P等位基因体的重组豚鼠假设。捕捉到到人HTRA1等位基因主要在豚鼠VSMCs细胞膜质中都会表达，作用于VSMCs凋亡，加剧VSMCs大量丢失，还可见与CARASIL患儿十分都与似的殁中都会、一般来说、人脑横膈膜向心特质外层和骨架不良等医学乏善可陈和心肌生理扭转。该假设豚鼠适度阐明CARASIL的生理特性，为医学放射治疗发放取而代之放射治疗靶点。

3.4 友中枢神经系统系统皮层下梗死和紫质人脑染病的最常染色剂体显特质遗传特质人脑横膈膜染病（CADASIL）遗传豚鼠假设

Notch3等位基因错义等位基因可加剧一种最常见的遗传特质CSVD即CADASIL[46]。CADASIL生理结构上是在中都会小改型横膈膜中都会聚集颗粒状阿米巴铼有机物，进而加剧VSMCs的顺利进行特质退化。TgNotch3R90C、TgNotch3C428S、TgNotch3R169C、TgNotch3R1031C、TgNotch3C455R以外可见NOTCH3ECD积聚和阿米巴铼有机物沉积岩，其中都会R169C特异特质还可见紫质挫伤及都与当严重的知觉特性下降[47]。

WT人Notch3、WT鼠Notch3、TgNotch3R142C以外不见心肌生理乏善可陈，也无紫质溃疡和栓塞事件暴发。TgNotch3R170C豚鼠可经最常借助于现阿米巴铼有机物沉积岩、VSMCs骨架异最常、细胞膜间隙扩大、质溃疡、质梗死、纤维上皮细胞膜增殖生理扭转和共济内分泌、瘫痪等中枢神经系统学特性[48]。由于TgNotch3R182C豚鼠乏善可陈借助于随着年长和NOTCH3 RNA表达准确度的递增，阿米巴铼有机物不断在心肌沉积岩，然而并没有人脑法理妨碍暴发[49]，因此意识到“Notch3极低分”是CADASIL的表征生物标记物，可以试示意图将CADASIL转等位基因豚鼠广泛应用于医学放射治疗以前测试假设[50]。

3.5 Ⅳ改型纤蛋紫α1（COL4A1）遗传豚鼠假设

COL4A1等位基因编码COL4A1链，COL4A1是孔洞的主要骨架并成分，COL4A1遗传多数是由纤骨架域内Gly-X-Y单调数列内颇高度保守的甘氨酸残基扭转所致[51]，医学乏善可陈为并成人小心肌疾染病、家族特质孔人脑畸形、遗传特质的心肌染病肾脏染病横膈膜瘤和躯干痛特质痉挛肉瘤[52]。Gould等[53]将COL4A1等位基因雄特质豚鼠的胎盘与C57BL/6J雌特质豚鼠受精卵膜顺利进行体皆受精，然后将胚胎移植到FVB/NJ雌特质豚鼠人体内分娩消除杂合子COL4A1+/Δex40豚鼠。

豚鼠非最常容需注意暴发自发特质多灶特质人脑溃疡，以基底节四区都以，加剧人脑溃疡的原因可能由于等位基因等位基因加剧心肌生并成异最常和细胞膜内纤减少关的，除此之皆还与环中境原因（如借助于生创伤）有一定关系。并幼小豚鼠中都会可经最常借助于现都与比的中枢神经系统特性瑕疵，以外抑郁症发作和偏瘫。此皆还可看到本染病的其他特异特质如病变心肌背离、肾脏小球孔洞瑕疵以及质量紫蛋紫尿。此假设可脱氧核糖核酸COL4A1遗传关的CSVD的人脑溃疡假设。

4 质小栓子溃疡CSVD假设4.1 质球施打质梗死假设

Silasi等[54]通过弹枪将2000颗小荧光质球（半径约20 μm）施打到Thy1-GFP转等位基因豚鼠单侧肩总横膈膜，同时短暂阻断翼腭横膈膜和肩皆横膈膜，协作了CSVD质梗死假设（示意图4）。质球的半径以差不多啮齿鸟类穿透小横膈膜的一般来说（10～20 μm）为宜。质球滞留在中枢神经系统系统中都会的地理分布以中枢神经系统系统中枢神经系统系统皮层和感觉中枢神经系统居多，质球滞留加剧7%的质梗死，16%的小人脑骨架挫伤，21%的质球引发了小上皮细胞膜细胞膜的介导。术后4周豚鼠经最常借助于现了明显的粗大爱国运动障碍和知觉特性妨碍。生理可见质下行的海马四区细胞膜丢失或小人脑萎缩，紫质束内的中枢神经系统细胞以及纹状体和感觉中枢神经系统经最常借助于现气泡或损坏，还可见心肌挫伤。此假设优势在于可以研究课题质梗死的地理分布地四区，即日后如此在于系统设计技术拒绝较颇高[54-55]。

4.2 颇高胱氨酸遗传性溃疡假设

由于颇高胱氨酸遗传性在质心肌生理特质人脑栓塞发展中都会的作用存有争议，因此Kraft等[56]给予极低密度脂蛋紫复合物（LDLR）其都会转等位基因豚鼠横膈膜粥都为凝固饮食习惯（15%乳脂和1.25%胱氨酸）9周可作用于豚鼠患颇高胱氨酸遗传性进而加剧栓塞性溃疡而协作此假设。该研究课题没年度报告假设豚鼠知觉及中枢神经系统特性乏善可陈。在6翌年长LDLR−/−豚鼠中都会发现毛细心肌内白细胞膜凝集效都与比增颇高，12翌年长LDLR−/−豚鼠中都会白细胞膜凝集效都与比下降，而纤维蛋紫栓塞性明显减少。此假设表明了颇高胱氨酸遗传性与栓塞性特质CSVD特异特质有关，LDLR−/−豚鼠似乎是研究课题质下行CSVD的合理鸟类假设。

本假设的颇高效率在于造模工具方日后不切实际，瑕疵在于同时也能消除大心肌的横膈膜粥都为凝固，减少假设的复杂特质。中都会医指借助于年老体虚、饮食习惯不节都会挫伤肾胃加剧肾失健运，肠胃浊内生，气机开闭内分泌，气血运行受挫日久而并成痒。而本假设是通过颇高脂饮食习惯抑止颇高胱氨酸遗传性挫伤心肌肺脏加剧横膈膜粥都为凝固而抑止的溃疡，与中都会医“饮食习惯不节，恣食肥甘”挫伤肾胃加剧的肠胃痒互结证候有都与十分都与似的染病机扭转，可广泛应用于肠胃痒互结改型CSVD的遗传学特性研究课题。

5 结语

CSVD是由于人脑部质小心肌的动态弥漫特质溃疡所致的人脑质心肌疾染病，是人脑殁中都会和心肌特质痴呆的主要性疾染病，具有颇高隐匿特质、颇高发作率、颇高致残率等结构上，发作特性可能与人脑血流量下降或慢特质中枢神经系统系统极低浸润、肺脏特性障碍、血-人脑脊液屏障特性受损、炎症反应和遗传等原因有关。为有效探寻CSVD的中都会西医生理特性及防治工具，颇高纯度合理的且能展示中都会医泻药民族特色优势的鸟类假设尤为重要。

目以前针对CSVD假设的鸟类种属主要是啮齿类鸟类，其中都会鼠类、豚鼠、豚鼠广泛应用较多，非人灵长类鸟类广泛应用较少，却具有啮齿类鸟类无法比拟的优势，中枢神经系统系统与人类所非常都与似，可以作为预见关的研究课题的主要鸟类自由选择。虽然本文综述了4种与CSVD关的的鸟类假设（极低浸润挫伤CSVD假设、颇心血管靶器官挫伤CSVD假设、等位基因修饰CSVD假设、质小栓子溃疡CSVD假设），其特性见表1，但迄今尚没有任何一种鸟类假设需要实质上脱氧核糖核酸CSVD的生理结构上，且

多数是通过法理上原因造模，针对填充原因颇高纯度的假设不多，故仍需深入冒险符合标准医学结构上并能演示医学生理演变步骤的鸟类假设开发。基于多原因多靶点颇高纯度的填充改型CSVD鸟类假设，将适度推动CSVD发作特性研究课题，促进防治本染病的中都会医泻药革新抑制剂制造，凸显中都会医泻药的医学优势。

利益冲突 所有作者以外声明不存有利益冲突

以下内容（略）

来 源：王香元，佘瑞宁，方 立马，葛金文，梅志刚．人脑小心肌染病实验室鸟类假设及颇高纯度工具研究课题困难重重 [J]. 中都会草泻药, 2022, 53(18): 5851-5860.

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