简单前沿丨使用基于基因组测序数据的整合基因组特征（iGenSig）来预测药物治疗响应

用于仿真连续性能衡量评估。对364种诱发剂透过iGenSig利用计数机，这些诱发剂在免疫细胞系里造成负偏态的诱发剂底物栖息于，断定诱发剂较差底物的狭窄effect以及至较少有20个尖锐细胞系病人可赢得底物。为了衡量仿真的连续性能衡量，我们根据之前研究兼职创设的瀑布法将细胞系分为诱发剂尖锐两组和非尖锐两组，并计数每种诱发剂的ROC斜率下辖区（Area Under ROC Curve, AUROC）。合果说明了，196 种诱发剂在测试者集上的AUROC > 0.75（54%），20 种诱发剂的ROCAUC> 0.85。iGenSig仿真的预报灵活连续性或许与每种诱发剂可用的基因两组序列具体连续性的总数值得注意具体（上图2b），这断定iGenSig仿真意味着可用的基因两组序列接收者来预报诱发剂底物。iGenSig得分与细胞系里的AUC诱发剂测定取值呈圆形负具体，在受训和测试者集里带有相似的趋势，如希亚替尼仿真上图（上图 2c），断定iGenSig仿真才会过度也就是说受训集。整整，根据GDSC细胞系里的iGenSig高分对诱发剂诱发剂磷酸化频率透过聚类。泛免疫细胞系对诱发剂五种磷酸化闭环的诱发剂形成了五个独特的尖锐连续性簇。

上图2. iGenSig仿真在预报GDSC细胞系诱发剂底物里的展现出

2. 在诱发剂尖锐连续性的分立测试图表集上，iGenSig仿真没有展现出出新连续性能衡量损失

为了评估iGenSig仿真的区域连续性图表集连续性能衡量，编者比对了CCLE（the Cancer Cell Line Encyclopedia）的RNAseq和内含有子两组PCR图表。iGenSig仿真在CCLE图表集上的预报连续性能衡量或许与它们在GDSC图表测试者集上的连续性能衡量具体（上图3a）。以GDSC为受训集，CCLE为测试集，4种诱发剂的仿真AUROC原则上大于0.8。其里包括伊立替康、尼洛替尼、希亚替尼和厄洛替尼，预报的AUROC分别为0.902、0.873、0.857和0.812（上图3b）。与GDSC测试者图表集相较，受训集在CCLE测试图表集上产生的iGenSig仿真预报连续性能衡量的偏移更低（上图3a）。这有可能是因为与CCLE测试图表集相较，GDSC测试者图表集里的尖锐细胞系总数更较少随之而来的。

上图3. iGenSig仿真对CCLE诱发剂尖锐连续性的预报

3. 在BATTLE检验和SAKK 19/05于在，iGenSig仿真预报了病人对厄洛替尼抗生素的底物

整整，编者测试者了GDSC iGenSig仿真在病理于在预报病人抗生素底物的仅限于连续性。大多数针对诱发剂诱发剂的病理检验，评估的是其与抗生素的联合行动抗生素，而不是也就是说抗生素，这有才会混淆诱发剂底物预报的合果。BATTLE检验（GSE33072）的基因两组序列研究兼职通过基因两组传达模两组比对了131实有非小细胞胃癌（NSCLC）白血病样品，其里28实有病变做厄洛替尼单药抗生素，47实有病变做冒险者非尼单药抗生素，20实有病变做凡德他尼抗生素。在这项于在，病变对厄洛替尼的底物是局限的，所有做厄洛替尼抗生素的病变在6个月内都有进展。尽管如此，无进展共存期（PFS）比对断定，厄洛替尼的GDSC iGenSig仿真值得注意预报了这些病变在厄洛替尼两组里的较差底物（上图4a，从右）。在该检验的三个主要抗生素两组里，与冒险者非尼或凡德替尼两组相较，GDSC厄洛替尼仿真对厄洛替尼两组说明了出新特定的预报视觉效果（上图 4a，右侧）。

德国SAKK 19/05检验联合行动应用于厄洛替尼和贝伐珠抗病毒，编者在该于在检验了仿真的预报价取值。有证据断定，厄洛替尼加入贝伐珠抗病毒说明了出新更高的抗生素口服。未知单独应用于贝伐珠抗病毒对胃癌缺较少口服，这种视觉效果被显然是厄洛替尼活连续性提升的合果。SAKK 19/05检验是一项多里心单臂检验，在未有经抗生素的病变里透过。该研究兼职发放的站起是厄洛替尼和贝伐珠抗病毒抗生素后12周的主观底物，没有共存图表。厄洛替尼的GDSC iGenSig仿真说明了预报AUROC为0.795（上图4b，从右），这个预报取值分立于EGFR基因突变情况下（上图4b，右侧）。在4实有EGFR基因突变白血病病变里，只有带有最高iGenSig高分的白血病展现出出新主观的底物。这断定，虽然EGFR诱发适应用于EGFR基因突变病变，但EGFR野生型病变也有可能从EGFR诱发剂里赢得值得注意效用，这可以通过iGenSig仿真识别。厄洛替尼尖锐底物里最值得注意的调低闭环包括MYC和E2F靶基因两组signature（上图4c），MYC的缩减介导对EGFR诱发剂的敏感连续性，诱发剂MYC被显然是克服诱导乙型肝炎的一种有前途的方式而。

上图4. iGenSig仿真对美国BATTLE检验和德国SAKK 19/05检验病变共存期的预报

4.在一项意大利CIT多里心研究兼职里，iGenSig仿真可以预报合直肠癌病变对5-FU单药抗生素的响应

测试者iGenSig仿真在预报抗生素底物里的效用。大多数关于抗生素诱发剂的病理研究兼职都集里在测试者联合行动拟议，但意大利CIT这两项积极参与的多里心病理研究兼职是对5-氟尿嘧啶（5-FU）单药抗生素术后合直肠癌病变的研究兼职，该研究兼职还测试者了联合行动抗生素拟议，如FOLFIRI, FOLFOX和FUFOL。5-FU的GDSC iGenSig仿真值得注意预报了5-FU单药两组病变的总共存期（p = 0.002），高风险则有0.27（上图5a）。然而，这种预报effect在含有5-FU的联合行动抗生素抗生素两组于在增强（上图5b）。5-FU尖锐的iGenSig signature可溶连续性到的闭环与厄洛替尼得不到的频率闭环相反，在尖锐GDSC细胞系里，EMT频率闭环为调低最高的频率闭环，而MYC靶基因两组频率闭环和干扰素γ频率为与尖锐底物具体的调升最高的频率闭环（上图5d, e）。这断定对EGFR诱发剂乙型肝炎的白血病有可能对5-FU抗生素尖锐。

上图5. iGenSig仿真对意大利CIT多里心术后合肠癌病变队列里病变共存期的预报

5. 联合行动诱发剂抗生素的病理研究兼职说明了了iGenSig仿真的群集因素所

实质连续性探讨了GDSC iGenSig仿真对诱发剂抗生素联合行动或联合行动抗生素拟议病理检验的预报价取值。从乳腺癌病理研究兼职里确定了三个大型基因两组传达图表集，测试者背书GDSC iGenSig仿真的诱发剂两组合。首先在CALGB40601于在检验了希亚替尼仿真的预报价取值。希亚替尼仿真在ER有连续性病变里带有值得注意的预报价取值（p = 0.04，上图6a）。紫杉醇仿真只说明了出新与病理底物（pCR）不太多的关联（上图6b）。基于希亚替尼和紫杉醇仿真的复合仿真比单个仿真的预报价取值更高（上图6c）。GDSC紫杉醇仿真对低处无复发共存有一定的预报作用（p = 0.085），高风险则有0.65（上图6d）。之后，又检查了蒽环类诱发剂抗生素和其他病理codice_，如AJCC分期、白血病这两项、淋巴合情况下、激素情况下等确实会混淆iGenSig仿真。合果说明了，最容易混淆的codice_是AJCC分期（p = 0.048），其次是表柔比星仿真（p = 0.069）和白血病这两项（p = 0.093）（上图6e）。当按AJCC分期分两组时，希亚替尼仿真和表柔比星仿真在I-II期白血病里原则上说明了出新值得注意的预报价取值，而在III期白血病里预报价取值降低（上图6f）。

上图6. iGenSig仿真对做希亚替尼和紫杉醇抗生素的CALGB40601检验和测试者紫杉-蒽环类联合行动抗生素的新辅助病理研究兼职的病变共存期预报

6. iGenSig启发式与标准机器学时习启发式透过诱发剂底物利用计数机更为

对iGenSig启发式与标准机器学时习或深达学时习启发式的连续性能衡量透过更为。首先，基于药敏ID透过岩复归和背书向量机（SVM）利用计数机。对于基于AI的步骤，通过自动编码器深达学时习步骤计数了应用于降维的基因两组序列不同之处的无监督合果。然后，运应用于这些启发式实时GDSC和CCLE图表集共约的14种诱发剂的免疫细胞尖锐连续性，并实时6个病理检验图表集里的病变底物。

合果断定，在所有利用计数机步骤里，iGenSig仿真在病理检验图表集上的相比较连续性能衡量最高（上图7）。岩复归和SVR/SVM仿真比基于AI的仿真视觉效果很好，与CCLE测试图表集上的iGenSig仿真远比（上图7a）。这断定基于AI利用计数机更进一步的降维，有才会降低区域连续性图表集的预报连续性能衡量。iGenSig仿真在病理检验图表集上很好的连续性能衡量，背书该启发式设计在改善区域连续性图表集利用计数机相比较的视觉效果。

上图7. 更为iGenSig启发式和标准机器学时习启发式对诱发剂底物的预报

讨论

iGenSig步骤目的应付基于大图表利用计数机的透明连续性、区域连续性图表集仅限于连续性和可说明连续性难题。在病理检验图表集的平行仅限于连续性相比较，iGenSig仿真展现出出新了很好的连续性能衡量，需要容忍基因两组序列图表里的实验造成的变动和偏移。iGenSig仿真可以在每一个步骤里透过管理，并通过本研究兼职开发计划的signature可溶连续性比对轻松地对潜在的闭环透过微生物学时说明。iGenSig仿真的连续性能衡量意味着不可或缺基因两组序列具体的有效连续性，这为iGenSig仿真在不同诱发剂上的不同连续性能衡量发放了见解。

iGenSig利用计数机需要应付的难题是，如何除去由群集因素所（如连续性别）栖息于不平衡所随之而来的群集基因两组序列不同之处的影响，或者影响病变预后的因素所（如转移等）。当用大量样品的细胞系利用计数机时，这个难题有可能对利用计数机的影响较小，但当病理于在病人较较少时，这个难题有才会变得很重要。这种完全，可以通过多codice_粗略估计从iGenSig仿真里识别和排除与群集因素所具体的基因两组序列不同之处。此外，在评估iGenSig仿真在预报病变共存合果相比较的连续性能衡量时，应通过多codice_粗略估计或低层步骤考虑影响预后的群集病理codice_，实有如局部或低处转移。这对于实时联合行动诱发剂抗生素的病理检验特别有帮助，联合行动诱发剂的抗生素口服，从也就是说诱发剂抗生素衍生的iGenSig仿真的预报灵活连续性相对较弱。将来的研究兼职需要实质连续性可用连续性iGenSig步骤来利用计数机病理检验图表集，并考虑这些微生物学时codice_和群集因素所。

合语

作为基于大图表的利用计数机步骤，iGenSig有望在基于诱发剂基因两组序列学时和病理检验图表集的抗生素底物利用计数机里有广泛的运应用于。此外，iGenSig还可以运应用于于预报其他白血病行为，以倡导病理决策，如原位癌的肆虐连续性，或病理局部白血病的转移潜能。END

的有： [1] Wang, XS., Lee, S., Zhang, H. et al. An integral genomic signature approach for tailored cancer therapy using genome-wide sequencing data. Nat Commun 13, 2936 （2022）. 撰稿丨花花Liu 编辑、打印丨SX

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